Karier politik Hamzah Haz semakin bersinar di tahun 1998 dan terpilih menjadi Menteri Negara Investasi/Kepala Badan Koordinasi Penanaman Modal (BKPM) pada kabinet Presiden Habibie.

Namun di tahun 1999 ia mengundurkan diri dari jabatannya karena desakan masyarakat yang meminta pimpinan partai tidak duduk sebagai menteri. Adapun dalam Pemilu 1999 ketika Presiden Gus Dur terpilih ia kembali diangkat menjadi menteri.

Posisinya saat itu menjadi Menteri Koordinator Bidang Kesejahteraan Rakyat dan Pengentasan Kemiskinan. Namun, gejolak kembali timbul dan membuatnya harus mengundurkan diri pada November 1999.

Setelah mundur Hamzah Haz berfokus kembali sebagai pemimpin partai dan diluar dugaan pada tahun 2001 ia terpilih menjadi Wakil Presiden Ke-9 RI melalui Sidang Istimewa (SI) MPR.

Melalui pidatonya Hamzah Haz bertekad untuk menjalin hubungan baik dengan Presiden Megawati agar bisa membentuk pemerintahan yang efektif. Jabatannya tersebut berlangsung hingga 2004.

Pada Pemilu 2024, Hamzah Haz kembali mencalonkan diri menjadi Presiden dan menggandeng Agum Gumelar sebagai wakilnya. Namun pada pemilihan tersebut Susilo Bambang Yudhoyono (SBY) dan Jusuf Kalla terpilih jadi Presiden dan Wapres RI.

Sejak itu, Hamzah tidak lagi mencalonkan diri baik sebagai Presiden atau Wakil Presiden RI dalam Pemilu.